Paul Scherrer Institut
Villigen, 3. Oktober 2022 – Forschende des Paul Scherrer Instituts PSI haben in Zusammenarbeit mit der ETH Zürich ein Diagnoseverfahren für Tumore mit Radionukliden optimiert. Dank eines molekularen Tricks werden mögliche Nebenwirkungen nun deutlich reduziert. Über ihre Ergebnisse berichten die Forscher in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Bioorganic & Medicinal Chemistry.
Durch die Entwicklung einer neuen Klasse sogenannter Radiopharmaka konnten die Forscher das bisherige Problem der langen Verweildauer von radioaktiven Stoffen in der Niere entschärfen. Ihr Ansatz basiert auf einem zusätzlichen Protein, das in den Nieren abgebaut werden kann. Durch diese Spaltung wird die radioaktive Substanz vom Medikament getrennt und gelangt direkt in die Harnwege, über die sie ausgeschieden werden kann.
Radiopharmaka sind Arzneimittel, die durch Injektion verabreicht werden und zur Erkennung und Behandlung von Tumoren im Körper verwendet werden. Die Substanzen bestehen im Prinzip aus einem Radionuklid und einem Biomolekül. Das Biomolekül, beispielsweise ein Antikörper oder ein Peptid, bindet spezifisch an bestimmte Oberflächenstrukturen der Gewebe. Das Radionuklid sendet Strahlung aus, mit der ein Tumor entdeckt oder zerstört werden kann.
Das Prinzip scheint einfach, aber es gibt viele Hindernisse zu überwinden, bevor das Medikament nachlässt. Neben der rein praktischen Schwierigkeit, ein Radionuklid an ein Biomolekül zu koppeln, muss zunächst das passende Molekül gefunden werden. „Ist das Molekül zu spezifisch, besteht die Gefahr, dass nicht alle Tumore erkannt werden. Ist es jedoch zu allgemein, kann es möglicherweise an gesundes Gewebe binden und zu falsch positiven Diagnosen führen», erklärt Martin Béhé, Leiter der Gruppe Pharmakologie am Zentrum für Radiopharmazeutische Wissenschaften des PSI.
Orientierung an der extrazellulären Matrix
Neben Tumoroberflächen gibt es weitere mögliche Angriffspunkte für die entsprechenden Moleküle, beispielsweise die sogenannte extrazelluläre Matrix. Anstatt den Tumor direkt anzugreifen, nahm die Forschungsgruppe um Martin Béhé diese extrazelluläre Matrix ins Visier. Es ist der Teil des Gewebes, der sich zwischen den Zellen befindet. Dieser Raum kann als dreidimensionaler Rahmen betrachtet werden, in den die Zelle eingebettet ist; jedoch ein sehr komplexes und flexibles Gerüst, denn die extrazelluläre Matrix steht in ständigem Austausch mit der Zelle und reguliert beispielsweise deren Wachstum und das chemische Gleichgewicht innerhalb der Zelle. Auch bei pathologischen Prozessen wie dem Wachstum von Krebszellen spielt die extrazelluläre Matrix eine entscheidende Rolle. Viele Studien weisen darauf hin, dass bestimmte darin enthaltene Proteine die Lebensfähigkeit von Krebszellen begünstigen. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass das Tumorwachstum mit einem Umbau der extrazellulären Matrix einhergeht.
Diese Umwandlung wollen die Forschenden um Martin Béhé und Viola Vogel, Leiterin des Labors für Angewandte Mechanobiologie an der ETH Zürich, nutzen, um Radionuklide in Tumorgewebe einzubringen. Konkret arbeiten sie an einem ganz bestimmten Matrixprotein namens Fibronectin. In gesundem Gewebe hat Fibronektin eine gedehnte, straffe Struktur, die sich mit fortschreitender Krankheit zu lockern beginnt. „Man kann sich das wie eine mechanische Feder vorstellen. Ist die Feder gespannt, entstehen zwischen den einzelnen Windungen große Lücken, in denen das Medikament nicht binden kann. Entspannt sich hingegen die Feder, schließen sich die Lücken und die Bindungsaffinität zunimmt“, so die Analogie von Martin Béhé. Fibronektin unterliegt also einer strukturellen Veränderung unter Beibehaltung seiner chemischen Zusammensetzung. Diese Veränderung reicht jedoch aus, um die Bindungsaffinität zu bestimmten Peptiden deutlich zu erhöhen.
In einer früheren Studie konnten Martin Béhé und sein Team zeigen, dass sogenannte Fibronektin-bindende Peptide (FnBP) als Träger eingesetzt werden können, um Radionuklide gezielt in die extrazelluläre Matrix eines Tumors zu transportieren Dazu kombinierten die Forscher das Fibronektin-bindende Peptid FnBP5 mit dem radioaktiven Isotop Indium-111. Mit Hilfe dieses Radiopharmakons kann Prostatakrebs erfolgreich präklinisch erkannt werden. Das Radionuklid reichert sich aber nicht nur im Tumor, sondern auch in den Nieren an.
Das Problem mit den Nieren
Hohe radioaktive Ablagerungen in den Nieren beeinträchtigen nicht nur die Bildgebung, sondern können auch die Nieren schädigen. Das Problem entsteht, weil viele Proteine und Peptide von den Nieren gefiltert werden, bevor sie mit dem Urin ausgeschieden werden. Dieser komplizierte Prozess kann dazu führen, dass peptidgebundene Radionuklide lange Zeit in der Niere verbleiben, bevor sie vollständig abgebaut oder anderweitig verarbeitet werden.
Um das Problem zu lösen, modifizierten die Forscher das FnBP5-Peptid mit einem speziellen Protein, das in der Niere gespalten werden kann. Dieses Protein fungiert als Brücke zwischen dem ursprünglichen Peptid und dem Radionuklid. Somit kann FnBP5 immer noch an Fibronectin binden und den Tumor durch das Radionuklid sichtbar machen. Aber sobald das modifizierte Medikament die Nieren erreicht, wird das zusätzlich hinzugefügte Protein bedeckt und das Radionuklid gelangt direkt in die Harnwege, über die es ausgeschieden werden kann.
Mit diesem molekularen Trick gelang es den Forschern, die Wirksamkeit des ursprünglichen Medikaments aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die radioaktiven Ablagerungen in den Nieren effizient zu reduzieren. Béhé: „Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse auch für andere Radiopharmaka mit ähnlichen Nebenwirkungen genutzt werden können.“
Text: Paul Scherrer Institut/Benjamin A. Senn
Über das PSI
Das Paul Scherrer Institut PSI entwickelt, baut und betreibt grosse und komplexe Forschungsanlagen und stellt sie der nationalen und internationalen Forschungsgemeinschaft zur Verfügung. Die eigenen Forschungsschwerpunkte sind Materie und Material, Energie und Umwelt sowie Mensch und Gesundheit. Die Ausbildung junger Menschen ist ein zentrales Anliegen des PSI. Deshalb sind etwa ein Viertel unserer Mitarbeiter Postdocs, Doktoranden oder Praktikanten. Insgesamt beschäftigt das PSI 2200 Mitarbeitende und ist damit das grösste Forschungsinstitut der Schweiz. Das Jahresbudget beträgt rund 400 Millionen Franken. Das PSI ist Teil des ETH-Bereichs, zu dem auch die ETH Zürich und die ETH Lausanne sowie die Forschungsanstalten Eawag, Empa und WSL gehören.
OriginalausgabeDoppelte MVK-spaltbare Linker reduzieren effektiv die renale Retention von 111In-Fibronektin-bindenden PeptidenGiulia Valpreda, Belinda Trachsel, Viola Vogel, Roger Schibli, Linjing Mu, Martin BéhéBioorganische und Medizinische Chemie28. September 2022DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117040BMCHEM-D-22-00940R1
Basierend auf der ursprünglichen Studie
Neue Peptidsonden zur Beurteilung des Spannungszustands von Fibronektinfasern bei KrebsSimon Arnoldini, Alessandra Moscaroli, Mamta Chabria, Manuel Hilbert, Samuel Hertig, Roger Schibli, Martin Béhé, Viola VogelNaturkommunikation, 27. November 2017DOI: 10.1038/s41467-017-01846-0
Adresse für Rückfragen
Dr. Martin BéhéZentrum für Radiopharmazeutische Wissenschaften Paul Scherrer Institut, Forschungsstrasse 111, 5232 Villigen PSI, Schweiz Telefon: +41 56 310 28 17, E-Mail: martin.behe@psi.ch [Deutsch, Englisch]
Professor Dr. Viola VogelLabor für Angewandte MechanobiologieETH Zürich, Vladimir-Prelog-Weg 1-5/10, 8093 Zürich, Schweiz Telefon: +41 44 632 08 87, E-Mail: viola.vogel@hest.ethz.ch [Deutsch, Englisch]
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