Scharfe Waffe gegen Klebsiella, Pseudomonas und Co: Forscher haben ein neuartiges Antibiotikum entdeckt, das auch gegen multiresistente gramnegative Bakterien wirkt, Erreger, die bisher besonders schwer zu bekämpfen waren. Der Peptidwirkstoff Dynobactin, isoliert aus symbiotischen Bakterien eines Fadenwurms, blockiert ein entscheidendes Membranprotein dieser Bakterien. In Tests mit Mäusen schützt es diese effektiv vor einer tödlichen Sepsis und erweist sich als gut verträglich.
Die wichtigsten Waffen der Medizin sind abgestumpft: Aufgrund der rasanten Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen sterben heute mehr Menschen an resistenten Bakterien als an HIV und Malaria zusammen. Bakterielle Krankheitserreger haben sich durch den häufigen Kontakt mit Antibiotika angepasst und entsprechende Abwehrmaßnahmen entwickelt. Auch sogenannte Reserveantibiotika wie Carbapeneme oder Colistin wirken oft nicht mehr. Verschärft wird dieser medizinische Notstand dadurch, dass die Suche nach neuen Anlageklassen lange Zeit vernachlässigt wurde.
Gramnegative Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa können tödliche Infektionen verursachen, wenn sie gegen Antibiotika resistent sind. © Janice HaneyCarr/CDC
Folglich werden neue und wirksame Alternativen gegen multiresistente Bakterien benötigt. Dies gilt insbesondere für gramnegative Erreger wie Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii oder Pseudomonas aeruginosa. „Sie sind durch ihre Doppelmembran gut geschützt und bieten daher nur eine kleine Angriffsfläche. Und sie haben in den Jahrmillionen ihrer Evolution zahlreiche Wege gefunden, um Antibiotika unschädlich zu machen“, erklärt Co-Autor Sebastian Hiller von der Universität Basel.
Suche nach symbiotischen Bakterien
Bei ihrer Suche nach neuen Antibiotika verfolgten Hiller, der Hauptautor Ryan Miller von der Northeastern University in Boston und ihre Kollegen einen zweifachen Ansatz: Sie betrachteten zunächst Bakterien, die natürlicherweise in vielzelligen Tieren leben, und s ‘, die sie gegen die Bakterien verteidigen müssen Konkurrenten, die es gibt. So tragen parasitäre Würmer oft symbiotische Bakterien in sich, die dann in den Wirt, die Insektenlarve, freigesetzt werden und sich gegen den meist gramnegativen „Haushalt“ behaupten müssen.
„Die von diesen Symbionten produzierten antimikrobiellen Wirkstoffe müssen für den Nematoden ungiftig sein, sich aber gleichzeitig schnell auf die Larve ausbreiten; das verleiht ihnen von Natur aus gute pharmakokinetische Eigenschaften“, erklärt das Team. Bereits 2021 wurden sie fündig und entdeckten das neue Peptid-Antibiotikum Darobactin.
Daraus folgte der zweite Schritt: Die Forscher entschlüsselten die Gene, mit denen Nematodenbakterien diesen Wirkstoff produzieren, und durchsuchten Datenbanken mit Bakteriengenomen nach diesen und ähnlichen Gensequenzen. „Die Gene für diese Peptid-Antibiotika haben einen eindeutigen Identifikator“, erklärt Co-Autor Seyed Modaresi. „Anhand dieser Eigenschaft durchkämmte der Computer systematisch das gesamte Genom von Bakterien, die diese Peptide produzieren.“
Der Wirkstoff schützt Mäuse vor einer tödlichen Sepsis
Tatsächlich wurden die Wissenschaftler fündig: Sie entdeckten Dinobacterin A, eine andere Art von bisher unbekanntem Peptid-Antibiotikum. Es besteht aus zehn Aminosäuren, die zu einer hantelförmigen Kette zusammengefügt sind, die von zwei Ringen unterbrochen wird, und unterscheidet sich damit deutlich von dem zuvor entdeckten Darobactin. “Die neue Verbindung, Dynobactin A, ist das erste naturbasierte Antibiotikum mit einer bisher unbekannten Struktur, das kürzlich mit diesem Ansatz entdeckt wurde”, erklären Miller und Kollegen.
Noch wichtiger ist, dass sich Dynobactin A in Tests mit Bakterienkulturen und Mäusen als hochwirksam gegen multiresistente gramnegative Bakterien erwiesen hat. Kontrollmäuse, bei denen diese Pathogene Sepsis induzierten, starben 24 Stunden nach der Infektion. „Mäuse, die Dynobactin A erhielten, waren vollständig geschützt und zeigten keine Anzeichen von Toxizität“, berichtet das Team.
Blockiertes bakterielles Membranprotein
Weitere Analysen zeigten, dass Dinobactin A wie Darobactin an das bakterielle Membranprotein BamA bindet. Dieses Protein kommt in nahezu gleicher Form bei allen gramnegativen Erregern vor und spielt eine wichtige Rolle beim Aufbau und der Erneuerung der äußeren Bakterienhülle. Theoretisch wäre es also ein besonders geeigneter Ansatzpunkt für Antibiotika. Doch wegen seiner besonderen Struktur galt dieses Membranprotein bisher als kaum mit Wirkstoffen angreifbar, erklären die Forscher.
Doch wie sich nun gezeigt hat, haftet Dynobactin genau an diesem Protein: „Dynobactin klebt wie ein Pfropfen von außen an BamA und hindert es daran, seine Aufgaben zu erfüllen“, erklärt Modaresi. Dadurch sterben die Bakterien ab. Ebenfalls von Vorteil: Das zuvor entdeckte Darobactin bindet ebenfalls an dieses Protein, nutzt dafür aber einen ganz anderen Mechanismus. Kombiniert man nun die Eigenschaften der beiden, könnte die antibiotische Wirkung dieser Substanzen vielleicht sogar noch verbessert werden.
Das Forschungsteam hofft, durch seine genbasierte Suche in Zukunft weitere neue antimikrobielle Wirkstoffe zu finden. „Das computergestützte Screening-Verfahren wird der Suche nach dringend benötigten Antibiotika neue Impulse geben“, sagt Hiller. „In Zukunft wollen wir alles ausbauen und noch mehr Peptide auf ihre Eignung testen.“ (Nature Microbiology, 2022; doi: 10.1038/s41564-022-01227-4)
Quelle: Universität Basel
12. Oktober 2022
– Nadja Podbregar