Der Umbau von Lungengewebe durch Fibrozyten ebnet den Weg für Tumorwachstum und Metastasen
Fibrozyten, ein aus dem Knochenmark gewonnener Zelltyp, sind wichtig für die Wundheilung. Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Lungenforschung, des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim und der Justus-Liebig-Universität in Gießen haben nun eine weitere Funktion entschlüsselt: In der Lunge haben Fibrozyten eine besondere Wirkung auf verschiedene Zelltypen, die das Wachstum fördern. von Lungentumoren. Offenbar begünstigt dies auch die Bildung von Metastasen. Dies geschieht auf molekularer Ebene durch die Fibrozyten, die den Botenstoff Endothelin und seine beiden Rezeptoren regulieren. Ob dieser Mechanismus therapeutisch genutzt werden kann, muss nun untersucht werden.
Schematische Darstellung der Interaktion zwischen Fibrozyten und Tumorzellen innerhalb der Tumormikroumgebung.
Schematische Darstellung der Interaktion zwischen Fibrozyten und Tumorzellen innerhalb der Tumormikroumgebung.
Lungentumore sind nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen, oft erst spät erkannt und nicht mehr heilbar. Dies kann aber auch einer der Gründe dafür sein, dass das Wissen über die Entstehung von Lungentumoren lückenhaft ist.
Wissenschaftler des Deutschen Lungenforschungszentrums des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung und der Justus-Liebig-Universität haben nun in einer Studie an Mäusen einen neuen Mechanismus identifiziert, der das Wachstum von Lungentumoren reguliert. Eine wichtige Rolle spielen die sogenannten Fibrozyten. Sie sind Bindegewebszellen, die sich im Knochenmark bilden und dann über die Blutbahn in das Gewebe einwandern. Dort sind sie nach ihrer Reifung zu Fibroblasten hauptsächlich an der Wundheilung beteiligt.
Mäuse ohne Fibrozyten
Um die Rolle von Fibrozyten bei der Entstehung von Lungentumoren zu untersuchen, entfernten die Wissenschaftler die Fibrozyten gentechnisch in Mäusen. „So behandelte Mäuse dienten als Modellorganismus für Lungentumoren. Wir konnten zeigen, dass Lungentumoren bei Mäusen ohne Fibrozyten deutlich kleiner blieben als in der Kontrollgruppe. Auch die Zahl der Metastasen war geringer“, erklärt Rajkumar Savai, der leitete das Projekt.
Auf zellulärer Ebene führte der Mangel an Fibrozyten dazu, dass weniger teilungsaktive Zellen vorhanden waren. Dies erklärt die geringere Größe der Tumore. Auch die Anzahl der neu gebildeten Blutgefäße um den Tumor herum wurde reduziert. „Außerdem fanden wir in den Lungengewebeschnitten, in denen sich die Tumore befanden, weniger Fibrozyten und Makrophagen. Die beobachteten Effekte fügen sich wie einzelne Puzzleteile zu einem Gesamtbild zusammen“, sagt Savai.
Um zu analysieren, ob die beobachteten Effekte eine klinische Relevanz haben könnten, suchten die Max-Planck-Forscher im Tumorgewebe von Patienten mit unterschiedlichen Arten von Lungentumoren nach Fibrozyten. „In Gewebeproben von Patienten mit verschiedenen Lungentumoren war die Zahl der Fibrozyten im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht. Je mehr Fibrozyten im Gewebe vorhanden sind, desto kürzer ist die Überlebenszeit des Patienten. Die Beobachtung geht auch einher mit einer größeren Zahl von darin zirkulierenden Fibrozyten.“ das Blut”, sagt Savai.
Aber was ist der zugrunde liegende Mechanismus? In anschließenden Experimenten zeigte Savais Gruppe, dass Fibrozyten die Umgebung von Lungentumoren so beeinflussen, dass das Wachstum von Tumorzellen unterstützt und verstärkt wird. Dazu interagieren Fibrozyten mit Tumorzellen, unterdrücken die Aktivität von Makrophagen (weiße Blutkörperchen des Immunsystems) im Gewebe und unterstützen das Wachstum neuer Blutgefäße.
Bote für die Kommunikation
Auf molekularer Ebene spielt Endothelin-1 die entscheidende Rolle. Das ist ein Botenstoff, mit dem Fibrozyten mit ihren Nachbarzellen kommunizieren. „Zellkulturexperimente, in denen wir Fibrozyten mit Tumorzellen und Blutgefäßendothelzellen kokultivierten, zeigten eine erhöhte Produktion von Endothelin-1. Außerdem waren die beiden Endothelinrezeptoren in Tumorzellen erhöht. In anschließenden Experimenten mit Zellkulturen und in der Maus.“ Modell führte die Blockierung von Edothelin-1-Rezeptoren zur Unterdrückung der tumorfördernden Wirkung”, erklärt Savai.
Die Ergebnisse der Studie unterstreichen die klinische Relevanz: „Lange wird diskutiert, ob Fibrozyten als Biomarker dienen könnten, mit denen sich die spätere Entwicklung von Lungentumoren nach einem chirurgischen Eingriff vorhersagen lässt. Unsere Studie unterstützt diese Idee eines Biomarkers.“ sagte Abteilungsleiter Werner Seeger. Wenn die Endothelinrezeptorblockade in weiteren Studien als mögliches Therapiekonzept bestätigt werden kann, könnte dies zur Entwicklung neuer zielgerichteter Medikamente beitragen.