Hämophilie Subtyp A erfordert eine dauerhafte Therapie mit häufigen Injektionen und dauerhafter Beeinträchtigung der Lebensqualität. Eine neue Gentherapie gibt Betroffenen Hoffnung.
Hämophilie A (HA) ist eine seltene X-chromosomale genetische Erkrankung, die überwiegend männliche Patienten betrifft. In der EU leiden 7 von 1.000 Menschen darunter. Die bisherige Behandlung bestand darin, den fehlenden Gerinnungsfaktor VIII zu ersetzen, was lebenslange Injektionen erfordert. Mit Valoctocogene-Roxaparvovec (Roctavian®) steht jetzt die erste Gentherapie zur Behandlung von Hämophilie zur Verfügung.
Hämophilie: Arten und Merkmale
Hämophilie A ist eine rezessive Blutungsstörung und wird durch Mutationen im Gen verursacht, das für den Gerinnungsfaktor VIII (FVIII) kodiert, einen wesentlichen Kofaktor im Gerinnungsweg. Hämophilie zeigt sich mit anhaltenden und übermäßigen Blutungen, entweder spontan oder nach einem leichten Trauma. Hämophilie ist eine Gruppe von Erbkrankheiten, die die normale Blutgerinnung des Körpers verändern.
Je nach defektem Faktor wird Hämophilie klassifiziert als
Das Markenzeichen von Hämophilie A manifestiert sich als angeborenes Fehlen oder Abnahme des Plasmagerinnungsfaktors VIII, eines gerinnungsfördernden Cofaktors und Thrombininitiators, der für die Erzeugung ausreichender Mengen an Fibrin verantwortlich ist, um ein Blutplättchen-Fibrin-Gerinnsel zu bilden. Weibliche Träger des HA-Gens geben das Gen an 50 % ihrer männlichen Nachkommen weiter, die die Krankheit erben. Trägerinnen des weiblichen Hämophilie-Gens haben selbst keine Symptome von Hämophilie A, können aber niedrigere Faktor-VIII-Spiegel als üblich aufweisen. Männliche Patienten mit HA geben Hämophilie nicht an ihre männlichen Nachkommen weiter, aber ihre weiblichen Nachkommen tragen das Hämophilie-Gen.
Veränderung der Hämostase
Wenn das vaskuläre Endothel verletzt ist, initiiert der hämostatische Prozess die Gerinnungskaskade, um die vaskuläre Integrität wiederherzustellen und weitere Blutungen zu verhindern. Die Thrombozytenaktivierung erfolgt an der Stelle des Gefäßbruchs, wodurch die Proliferation von Gerinnungsfaktoren und die Fibrinbildung initiiert wird, was zu einem Thrombozyten-Fibrin-Pfropfen führt. Faktor VIII sorgt für eine wesentliche Erhöhung der Thrombinbildung und Proliferation der Fibrinbildung, um weitere Blutungen zu hemmen. Faktor VIII bindet an von-Willebrand-Faktor, um ihn vor proteolytischem Abbau zu schützen.
Blutungen bei Hämophilie sind die Folge einer mangelhaften Fibrinstabilisierung infolge unzureichender Fibrinbildung, die zum Versagen der sekundären Blutstillung führt. Zu wenig Thrombin in der Gerinnungskaskade führt zu Fibrinmangel.
Eine schwere Hämophilie manifestiert sich oft in den ersten Lebensmonaten, während eine leichte oder mittelschwere Hämophilie später in der Kindheit oder Jugend auftritt, oft versehentlich oder nach einem Trauma. In zwei Drittel der Fälle wird die Diagnose Hämophilie kurz nach der Geburt eines betroffenen Kindes einer Mutter, die das anfällige Gen trägt, bestätigt.
Die aktuelle Therapie verringert die Lebensqualität
Derzeit besteht die Behandlung von HA aus einer FVIII-Ersatztherapie oder fortschrittlichen Therapien, entweder prophylaktisch oder bei Bedarf. Trotz der Verfügbarkeit dieser Optionen leiden Patienten mit dieser Krankheit weiterhin unter fortgeschrittenen Blutungen und fortschreitenden, schwächenden Gelenkerkrankungen.
Im aktuellen Therapieansatz lassen sich folgende Gruppen unterscheiden:
- Antikörper
- Faktor-VIII-Plasmapräparate
- rekombinante Faktor-VIII-Präparate oder Faktor-VIII-Präparate mit verlängerter Halbwertszeit
- Gentherapie
Die Einführung der Therapie mit Gerinnungsfaktoren in den 1960er und 1970er Jahren erhöhte die Lebenserwartung bei schwerer Hämophilie von weniger als 30 Jahren auf eine nahezu normale Lebenserwartung. Die HIV- und Hepatitisvirus-Kontamination von Gerinnungsfaktorkonzentraten, die aus gepooltem Plasma hergestellt wurden, setzt jedoch viele Patienten einem Risiko aus. Die Sicherheit verbesserte sich mit der Einführung wirksamer Virusinaktivierungsmaßnahmen, gefolgt von rekombinanter DNA-Technologie in den 1980er Jahren.
Diese Optionen sind da
Zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A stehen in Deutschland derzeit vier rekombinante FVIII-Produkte mit verlängerter Halbwertszeit (EHL-rFVIII-Produkte) zur Verfügung:
Um die Halbwertszeit zu verlängern und damit eine längere Wirkung der Gerinnungsfaktoren zu erreichen, werden verschiedene galenische Technologien eingesetzt. Fusion mit einem anderen rekombinanten Protein und PEGylierung, die Anlagerung von Polyethylenglykol (PEG) an den Gerinnungsfaktor, ist möglich.
Verfügbare Behandlungen erfordern lebenslang eine oder mehrere Injektionen pro Woche oder Monat. Trotzdem verursacht Hämophilie weiterhin zahlreiche Komplikationen, darunter Gelenkschäden, Funktionsstörungen, akute und chronische Schmerzen, psychische Gesundheits-/Angstprobleme und eingeschränkte Lebensqualität.
Gentherapie als neue Option
Gentherapie bezieht sich auf die Behandlung einer Krankheit durch Einführen einer funktionellen Kopie eines krankheitsverursachenden Gens, Inaktivieren der Wirkungen des Gens durch Hinzufügen neuer oder modifizierter Gene oder Bearbeiten eines Wirtsgens, um eine erbliche Mutation zu korrigieren
Der gebräuchlichste Weg, therapeutische Gene einzuschleusen, ist durch einen viralen Vektor. Im Gegensatz zu früheren Ansätzen unter Verwendung von adenoviralen und retroviralen Vektoren, die das Transgen in das Wirtsgenom einfügen, verbleiben rekombinante Adeno-assoziierte Virusvektoren im Allgemeinen im Kern der transduzierten Zelle. Fünf Jahre nach der ersten erfolgreichen kontinuierlichen Expression des Gerinnungsfaktors nach Gentransfer und nach zwei Jahrzehnten in klinischen Studien ist die Gentherapie bereit, eine therapeutische Alternative zum Gerinnungsfaktorkonzentrat für Patienten mit Hämophilie zu werden.
Die Gentherapie bietet den Vorteil kontinuierlicher, messbarer Steady-State-Spiegel von FVIII, die die Schwankungen der Blutspiegel umkehren, die bei derzeit verfügbaren Therapien beobachtet werden. Die bedeutendste Komplikation, die als Reaktion auf eine Faktorersatztherapie auftritt, ist die potenzielle Entwicklung einer neutralisierenden Antikörperreaktion gegen FVIII. Dies geschieht bei etwa einem Drittel der Patienten mit Hämophilie A nach Exposition gegenüber FVIII-Ersatzstoffen, normalerweise innerhalb der ersten 75 Tage der Exposition.
Das Grippevirus bildet sich neu
Die Entwicklung von Adeno-assoziierten Viren (AAV) als Vektoren für die Verabreichung von Gentherapien hat signifikante klinische Erfolge bei der Behandlung von angeborenen monogenen Erkrankungen wie unter anderem Hämophilie A, Hämophilie B, Duchenne-Muskeldystrophie, spinale Muskelatrophie und angeborene Amaurose gezeigt . .
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Roctavian® ist ein Adeno-assoziierter Virus Serotyp 5 (AAV5)-basierter Gentherapievektor, der ein humanes Blutgerinnungsfaktor-VIII-Gen mit deletierter B-Domäne enthält, das von einem leberselektiven Promotor kontrolliert wird. Nach der Verabreichung muss der Vektor eine Reihe von genomischen Verarbeitungs-, Zusammenbau- und Reparaturschritten durchlaufen, um kreisförmige Episome voller Länge zu bilden, die eine langfristige FVIII-Expression in Zielgeweben vermitteln.
Gentherapie: ein Paradigmenwechsel in der Behandlung?
Die Nachhaltigkeit einer Gentherapie wurde in einer Phase-II-Studie untersucht. Die hämostatische Wirksamkeit blieb in diesen beiden Dosisgruppen über 4 und 5 Jahre weitgehend erhalten, und das Sicherheitsprofil war akzeptabel. Die durchschnittliche Lebensqualität der Teilnehmer verbesserte sich oder wurde gegenüber dem Ausgangswert beibehalten. Den Autoren zufolge könnte die Gentherapie ein Paradigmenwechsel in der Behandlung von Hämophilie A sein, indem sie eine Langzeitbehandlung ermöglicht und die klinischen und Patientenergebnisse, einschließlich der Lebensqualität, verbessert.
Oceloet al. führten eine offene, multizentrische, einarmige Phase-III-Studie durch (wir berichteten), um die Wirksamkeit und Sicherheit des Valoctocogens Roxaparvovec bei 134 Männern mit schwerer Hämophilie A zu bewerten. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Faktor-VIII-Aktivität gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 49 bis 52 nach der Infusion. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Änderung der jährlichen Anwendung von Faktor-VIII-Konzentrat und Blutungsraten.
Bei Patienten mit schwerer Hämophilie A führte die Behandlung zu einer endogenen Produktion von Faktor VIII und einer signifikanten Abnahme von Blutungen und der Anwendung von Faktor-VIII-Konzentrat im Vergleich zu einer Faktor-VIII-Prophylaxe. Die Blutungsraten wurden um 84 % reduziert. Die prospektiv erfassten 4,8 Blutungsepisoden pro Jahr wurden auf 0,8 Episoden pro Jahr reduziert. 80 % der Teilnehmer waren in der fünften Woche nach der Behandlung blutungsfrei. Darüber hinaus hat Roctavian® die Notwendigkeit von FVIII-Infusionen nahezu eliminiert und die Rate um 99 % von durchschnittlich 135,9 Infusionen pro Jahr auf 2 pro Jahr reduziert. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörte eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase, die bei 86 % der Patienten auftrat. Kopfschmerzen, Übelkeit, erhöhte Aspartataminotransferase, Arthralgie und Müdigkeit traten bei 38 % oder weniger auf.
Gutes Sicherheitsprofil von AAV-Vektoren
Die Vektor-vermittelte Gentherapie für Hämophilie B hat gezeigt, dass es möglich ist, Patienten mit einer schweren Krankheit in eine „milde“…