Versteckte Aktivität: In unserem Genom gibt es unzählige Genabschnitte von alten Viren. Die Analyse zeigt nun, dass diese endogenen Retroviren in gesundem Gewebe in unserem ganzen Körper aktiv abgelesen und transkribiert werden. Die Aktivität von genetischen Virusrückständen in unserem Gehirn und unseren Fortpflanzungsorganen ist besonders hoch. Was genau sie damit machen und welche Auswirkungen die Expression dieser uralten viralen DNA hat, ist jedoch noch unbekannt.
Das menschliche Genom enthält eine Reihe von Sequenzen, die dort eigentlich nicht hingehören: Gene und Genfragmente von Viren. Diese humanen endogenen Retroviren (HERVs) machen etwa acht Prozent unserer DNA aus und stehen seit langem im Verdacht, unsere Gesundheit zu beeinträchtigen. Die Reaktivierung dieser primitiven Erreger könnte krebsartige Tumore verursachen und neurologische Erkrankungen begünstigen. Umgekehrt scheinen einige HERVs auch vor Krebs zu schützen und das Muskelwachstum bei Männern zu fördern.
Genexpression von endogenen Retroviren der HML-2-Gruppe im menschlichen Körper und Gehirn. Quadrate stellen virale Gene dar, die auch von benachbarten menschlichen Genen abgelesen wurden. Dreiecke zeigen virale Gene an, die durch endovirale DNA-Sequenzen (LTRs) aktiviert werden. © Burn et al./PloS Biology,/CC-by 4.0
Menschenjagd in 54 Geweben von 1.000 Menschen
Allerdings war bisher unklar, ob und wann die Virusreste in unser Erbgut eingelesen werden und in welchen Geweben. Das ist wichtig, weil endogene Retroviren noch ganze virale Gene enthalten können, aber auch DNA-Sequenzen, die die Aktivität benachbarter menschlicher Gene beeinflussen. Um das herauszufinden, untersuchten Aidan Burn von der Tufts University in Boston und seine Kollegen Proben von 1.000 Personen auf die Aktivität körpereigener Retroviren der HERV-K-Gruppe (HML-2).
Diese Gruppe von Virusresten in unserem Genom stammt von urzeitlichen Krankheitserregern, deren älteste Vertreter vor etwa 35 Millionen Jahren in unser Genom gelangten, die jüngsten vor 200.000 Jahren in die menschliche DNA integriert wurden. HML-2 ist überall in unserem Körper zu finden. Um die Aktivität dieser HERVs zu verfolgen, analysierten die Forscher 54 verschiedene Gewebearten aus verschiedenen Körperregionen. Außerdem enthielten die Proben sowohl gesundes als auch erkranktes Gewebe.
Derivate von endogenen Retroviren in allen Geweben
Das überraschende Ergebnis: Virusreste der HML-2-Gruppe waren in allen Geweben und Körperteilen aktiv, unabhängig davon, ob das Gewebe gesund oder krank war. Insgesamt entdeckten die Forscher die RNA-Signaturen von 37 verschiedenen HML-2-Virusresten. Die RNA von fünf dieser endogenen Retroviren wurde in fast allen Geweben nachgewiesen, aber andere virale HML-2-Reste waren nur in bestimmten Geweben aktiv, stellte das Team fest.
„Das Vorhandensein von HML-2-Transkripten und manchmal auch viralen Genen kann daher als normaler Bestandteil unseres Proteoms und Transkriptoms angesehen werden, sogar in gesundem Gewebe“, stellen Burn und Kollegen fest Welche dieser endogenen Retroviren wo und bei wem aktiv sind, hängt offenbar vom Alter, Geschlecht und auch vom Virusrückstand ab.
Evolutionär ältere Virusüberreste sind aktiver
Dabei zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang mit dem Alter der Virusreste: Diejenigen, die bereits in das Genom der gemeinsamen Vorfahren aller Menschenaffen und Menschen eingedrungen sind, sind heute die aktivsten im Menschen. Sie werden in fast allen Geweben abgelesen, wie die Analysen zeigten. Andererseits sind Retroviren, die zuerst von den gemeinsamen Vorfahren von Menschen und Schimpansen oder sogar Menschen erworben wurden, nur in einigen Geweben aktiv.
„Diese Daten deuten darauf hin, dass HERVs unterschiedlichen Alters in unterschiedlichem Maße vom menschlichen Genom kontrolliert werden“, erklären Burn und Kollegen. Ältere virale Überbleibsel hatten mehr Zeit, sich durch Mutation und Selektion an unsere DNA und Zellmaschinerie anzupassen. Daher haben sie möglicherweise mehr Möglichkeiten, Kontrollmechanismen zu umgehen und Maßnahmen zu ergreifen. Gleichzeitig können diese HERVs so lange bestehen geblieben sein, weil sie positive Auswirkungen auf unsere Zellen und Gewebe haben.
Maximale Expression im Gehirn und in den Hoden
Auch gewebebedingt gibt es Unterschiede: „Die HML-2-Expression variierte je nach Körperteil erheblich“, berichten Burn und Kollegen. Sie fanden die mit Abstand höchste Aktivität von endogenen Retroviren im Kleinhirn, der Hypophyse, den Hoden und der Schilddrüse. Andere Teile des Gehirns und des Nervensystems zeigten ebenfalls relativ viele aktive HML-2-Virusreste. HERVs hingegen sind im Blut und in der Bauchspeicheldrüse kaum lesbar.
„Diese Unterschiede zeigen, dass die Intensität der Expression der HML-2-Gruppe gewebespezifisch ist: Einige Gewebe und Organe begünstigen offenbar das Ablesen dieser viralen Rückstände mehr als andere“, so die Forscher. Sie vermuten, dass Virusrückstände in Schilddrüse und Hypophyse durch die dort produzierten Hormone aktiviert werden.
Andererseits könnte eine hohe Hodenaktivität mit der Vorgeschichte der Infektion mit diesen Viren zusammenhängen. Nach der aktuellen Theorie gelangten die meisten endogenen Retroviren und insbesondere HML-2 in unser Genom, als das entsprechende Retrovirus Keimzellen infizierte und sich in ihr Genom einbaute. Diese Virusreste werden dann durch so infizierte Spermien und Eizellen an nachfolgende Generationen weitergegeben. „Die überwiegende Expression jüngerer Proviren im Fortpflanzungsgewebe könnte dies widerspiegeln“, erklären die Forscher.
“Noch ein Mysterium”
Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse, dass endogene Retroviren in unserem Genom aktiver sind als bisher angenommen. Diese Virusrückstände werden sogar in gesundem Gewebe abgelesen und könnten daher unzählige, noch nicht erkannte Einflüsse auf unsere Gesundheit haben, sowohl positive als auch negative. „Die Rolle von HERVs in der Humanbiologie ist immer noch ein Mysterium“, sagen Burn und sein Team.
“Weitere Forschung ist notwendig, um die Mechanismen seiner Expression und auch die Unterschiede in der HERV-Aktivität zwischen gesundem und krankem Gewebe zu verstehen”, fahren die Forscher fort. “Es ist jedoch wichtig, sich daran zu erinnern, dass HML-2-Transkripte immer beim Menschen gefunden werden.” Bisherige Annahmen, dass aktive Virusreste als Krankheitsmarker geeignet sein könnten, müssen dies berücksichtigen. (PLoS Biology, 2022; doi: 10.1371/journal.pbio.3001826)
Was: PLOS
19. Oktober 2022
– Nadja Podbregar